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药品研发检测中把控元素杂质

元素杂质方法研究首先要确定样品中要分析的金属元素,确定好金属元素后,样品前处理是元素杂质检测非常关键的一步。与ICHQ3D指导原则不同,USP233对适用的四种前处理方法做出了明确..

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发布时间:2021-06-08 热度:

  元素杂质方法研究首先要确定样品中要分析的金属元素,确定好金属元素后,样品前处理是元素杂质检测非常关键的一步。与ICHQ3D指导原则不同,USP233对适用的四种前处理方法做出了明确的规定。需要强调的是,绝大多数的验证数据偏差和后续方法开发的挑战,都来自前处理的环节。

  1.前处理的方式

  直接分析、水溶液直接溶解、有机溶剂直接溶解、间接溶解(湿法消解/微波消解)

  虽然每种方法都有自己的特点和适合的样品类型,总体来说直接溶解法在操作的简易性与安全性,结果的稳定性上都具有一定的优势,也是可以尝试的步骤。

  比如对有些易于直接溶解于有机溶剂(比如异丙醇,二甲亚砜等等)中的医药中间体来说,由于避免了高温高压的反应过程,很多反应性,挥发性强的金属杂质都能获得不错的回收,可以为后期的方法验证及其最终的QC测试节约大量的工作量。

  对不能直接溶解的化合物,也可以选择间接溶解法。其中密闭容器微波消解法是最主流的选择,涉及的方法参数组合也比直接溶解要复杂些。

  2.酸的选择

  硝酸、盐酸、高氯酸、硫酸、双氧水、氢氟酸

  一般来说,浓/稀硝酸(14M,7M或者2M)可以作为尝试的起点。作为补充,适量的双氧水也可以提供额外的氧化性,而不会产生干扰测试的离子。当然也有很多硝酸无法消解的样品,比如抗抑郁药物卡马西平,盐酸阿米替林,盐酸丙咪嗪,就会在微波消解的条件下和硝酸反应生成极稳定的产物。这时,您可以尝试使用王水或者反王水的组合。

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  当然,如果选择验证全部24种元素的话,适当比例的盐酸,可以在高温消解的同时,稳定诸如汞(Hg)和铂族元素(PGEs)等元素。对于某些特殊样品,完全溶解可能会需要适量的氢氟酸(需要特殊的硬件),而传统的湿法消化中采用的高氯酸与硫酸,则很少在密闭消解和ICPMS平台上采用。

  3.样品量

  样品的量尽量小,除了原料成本的考虑之外(有些API确实很贵哦),操作安全是很重要的因素。浓酸氧化消解有机物的过程会瞬间产生大量的热量和气体,尽量选择小样品量对于样品溶解和总体操作安全性会有很大帮助。

  当然样品量减小,会导致加标量和实际进样浓度成比例的减小。这将对耗材(水/高纯酸)的纯度和仪器背景干扰的控制,提出更高的要求。


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