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药物研发中元素分析检测方法

药品的含量或效价是评定药品的主要指标之一,设计其测定方法时,应根据药品特性、剂型、处方、鉴别试验和纯度检查综合考虑,当鉴别试验和纯度检查保证了专属性和纯度的情况下..

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发布时间:2021-06-08 热度:

  药品的含量或效价是评定药品的主要指标之一,设计其测定方法时,应根据药品特性、剂型、处方、鉴别试验和纯度检查综合考虑,当鉴别试验和纯度检查保证了专属性和纯度的情况下,含量测定方法的选择要着眼于准确性、稳定性和可重复性。

  ◆原料药:对于组份单一的原料药,首选精密度高,操作简便、快速的容量法测定含量,可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质,选用不同的容量分析方法,但应符合如下条件:

  (1)反应须按一个方向完全进行;

  (2)反应要迅速,必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度;

  (3)共存物不得干扰主要反应,或能用适当方法消除;

  (4)确定等当点的方法要简单、灵敏;

  (5)标化滴定液所用基准物质易得,并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定(标化时不发生副反应)等要求。

国科质检药物研发中元素分析检测方法

  方法叙述中要强调:

  (1)供试品的取用量应满足滴定精度的要求(消耗滴定液约20ml);

  (2)滴定终点的判断要明确,如选用指示剂法,应考虑其变色敏锐,提供滴定曲线,并用电位法校准其终点颜色。

  (3)为排除因加入其它试剂或混入杂质对测定结果的影响,或便于剩余滴定法的计算,可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法;

  (4)最后要给出滴定度(采用四位有效数字)。

  容量法测定含量要注意参加反应的应是药物分子活性部分,而不应是次要的酸根或碱基部分。如盐酸西替立嗪、盐酸氨溴索,有研究者采用氢氧化钠滴定液滴定法直接测定其含量,事实上这种方法测定的是其中盐酸的含量,由于其成盐工艺中的酸、碱配比不当时,可严重影响成品酸碱度,故此法的测定结果并不能代表其活性成分有机碱的含量,这种方法不能准确把握其有效成分含量。应采用非水滴定法,以无水冰醋酸为溶剂屏蔽掉盐酸的干扰,用高氯酸滴定其有机碱的含量。高氯酸非水滴定法因适应性广(适用于有机弱碱及其盐类)、方法简便和测定结果精密等优点,在化学原料药的含量测定中较为常用。

  如用容量法不适宜时,可考虑选用HPLC法,尤其在有关物质干扰,或多组份物质时,具有特殊优势。因仪器或操作间的偏差较大,一般不选用UV法,尤其不首选“吸收系数法”定量,不选用末端吸收峰作测定波长;须用UV法时,可采用不受仪器及其它变化影响的“对照品比较法”定量,测定溶液的吸收度宜在0.3~0.7间。元素测定法如定氮法,在其它方法均不适宜时可采用,但因不能反映化合物含量的变化情况,此法不可用于稳定性考察中。

  ◆制剂:选用方法时应考虑辅料等的干扰,首选方法一般为HPLC法,在有关物质、辅料不干扰的情况下,也可选用UV法或原料药项下的容量法,复方制剂首选HPLC法较为适宜。

  ◆方法的验证:订入质量标准的含量测定法不同于一般质量考察的方法,须经过严格的方法学验证,不同原理的测定法具有不同的验证内容及要求:

国科质检药物研发中元素分析检测方法

  (1)容量分析法的验证:

  ①精密度:用原料药精制品考察方法精密度,平行试验5个样本的RSD≤0.2%;

  ②准确度:以测定原料精制品(含量>99.5%)的回收率(测定值与理论值的比值)计算,应在99.7%~100.3%之间(n=5,RSD≤0.1%);

  ③滴定终点确定的依据:包括滴定曲线的绘制,如用指示剂法确定终点,应用电位法校准终点颜色,提供指示剂颜色与电位变化情况的对比结果;

  ④耐用性:考察测定条件(供试液稳定性、样品提取次数、时间等)有微小变动时,测定结果不受影响的承受程度,如测试条件要求苛刻时则应在方法中注明。

  (2)HPLC法的验证:

  ①精密度:RSD≤2%(n=5);

  ②准确度:用于制剂时,要考察辅料的影响,将一定量药物加到按处方比例配制的辅料中(为标示量的80%~120%)制成高、中、低三个剂量,混合均匀后,每个剂量取三份样品,按拟定方法测定回收率,应在98%~102%之间(n=9,RSD≤2%)。

  ③线性范围:用已知含量的精制品配制一系列浓度的溶液(n=5~7),用浓度C对峰面积A或峰高h或被测物的响应值之比进行回归处理,线性方程的相关系数r≥0.999,截距应趋于零,并提供线性关系图;

  ④专属性:辅料、有关物质或降解产物峰对主药峰应无干扰;

  ⑤耐用性:考察测定条件(供试液稳定性、流动相组成和pH值、不同品牌或批号的同类色谱柱、柱温、流速、样品提取次数、时间等)有微小变动时,测定结果不受影响的承受程度,如测试条件要求苛刻时则应在方法中注明;

  ⑥灵敏度:作为常量分析法,此项可不作主要要求。

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  (3)UV法的验证:

  ①精密度:RSD≤1%(n=5);

  ②准确度:方法同HPLC法,回收率应在98%~102%之间(n=9,RSD≤2%),同时要求辅料、有关物质或降解产物在测定波长处无吸收。

  ③线性范围:用已知含量的精制品配制一系列浓度的溶液(n=5~7,吸收度A在0.2~0.7间),用浓度C对峰面积A或峰高h或被测物的响应值之比进行回归处理,线性方程的相关系数r应≥0.999,截距应趋于零,并提供线性关系图;

  ④耐用性:考察测定条件(供试液稳定性、样品提取次数、时间、比色法中显色剂用量、反应温度、时间、pH值等)有微小变动时,测定结果不受影响的承受程度,如测试条件要求苛刻时则应在方法中注明;

  ⑤灵敏度:作为常量分析法,此项可不作主要要求。


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